Tuberkulose
06. Januar 2024
Forschende der Kölner Universitätsmedizin und des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) in Braunschweig haben gemeinsam mit Wissenschaftler*innen des Institut Pasteur de Lille in Frankreich eine mögliche alternative Behandlungsstrategie entwickelt, um die Tuberkuloseerreger zu bekämpfen. Das Team wendete das sogenannte wirtszellbasierte Hochdurchsatzverfahren an, um Tausende von chemischen Molekülen auf ihre Fähigkeit zu testen, die Vermehrung der Bakterien in menschlichen Abwehrzellen zu hemmen: Aus insgesamt 10.000 Molekülen entdeckten die Forschenden mit diesem Verfahren einige wenige, deren Eigenschaften sie im weiteren Verlauf der Studie genauer untersuchten.
Doppelter Angriff auf das Bakterium
Dabei identifizierten sie Virulenz-Blocker, die in der Regel andere Zielstrukturen als klassische Antibiotika haben. „Dieser therapeutische Ansatz führt wahrscheinlich zu deutlich weniger selektivem Druck auf das Bakterium. Das hindert auch seine Fähigkeit, Resistenzen zu entwickeln“, sagt Jan Rybniker, der am Zentrum für Molekulare Medizin Köln (CMMC) das Labor für Translationale Infektionsforschung leitet und die Studie initiiert hat.
Bei der Entschlüsselung des genauen Wirkmechanismus entdeckten die Forschenden zudem, dass es sich bei manchen der neu entdeckten chemischen Substanzen um dual wirksame Moleküle handelt. So führten minimale Veränderungen der chemischen Struktur der Substanzen dazu, dass diese nicht nur die Virulenzfaktoren angreifen, die den Erreger für Menschen gefährlich machen, sondern auch die Aktivität von sogenannten Monooxygenasen verstärken – Enzymen, die für die Aktivierung des Antibiotikums Ethionamid benötigt werden. Ethionamid ist ein seit vielen Jahrzehnten zur Behandlung von TB verwendetes Medikament und ein sogenanntes „Prodrug“, also eine Substanz, die im Bakterium erst enzymatisch aktiviert werden muss, um es abtöten zu können. Somit wirken die von den Forschenden entdeckten Moleküle als Prodrug-Booster und stellen einen weiteren, alternativen Ansatz zur Entwicklung konventioneller Antibiotika dar. In Kooperation mit dem Team um Professor Dr. Alain Baulard in Lille konnte der genaue molekulare Wirkmechanismus dieses Booster-Effekts entschlüsselt werden. In Kombination mit diesen neuen Wirkstoffen könnten in Zukunft womöglich Medikamente, die bereits gegen Tuberkulose im Einsatz sind, weiterhin effektiv genutzt werden.
Die Entdeckung bietet mehrere Ansatzpunkte für die Entwicklung neuartiger, dringend benötigter Wirkstoffe gegen den Erreger der Tuberkulose. „Außerdem ist unsere Arbeit ein Beispiel für die Vielfältigkeit pharmakologisch aktiver Substanzen, deren Wirkspektrum durch kleinste chemische Modifikationen der Moleküle verändert werden kann“, so Rybniker. Bis zur Anwendung im Menschen ist es jedoch noch ein langer Weg, der den Wissenschaftler*innen zufolge noch zahlreiche Anpassungen der Substanzen im Labor erfordert.
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