Christian Hoffmann, Hamburg
Die Integrase-Falle
Warum der größte Therapiefortschritt auch das
größte Risiko birgt
Blick in die Praxis.
Der Privatpatient, ein älterer Kollege, knorrige 80 Jahre, mürrisch, rutscht vor mir auf seinem Stuhl herum. Er ärgert sich über meine Privatabrechnung. „Ich werde ich so nicht bezahlen, sie ist inakzeptabel“, knurrt er und wirft sie mir auf den Tisch. Er hat die alten Kämpfe noch erlebt, überlebt. HIV in den 80ern, Gauweiler, AZT, die D-Drugs, Polyneuropathie, Mega-HAART. Den ganzen Mist. Eine unüberblickbare Therapiehistorie von bald 40 Jahren. In seinem Blick steht ehrliche Empörung. „Ihre Rechnung ist eindeutig zu…niedrig.“ Er grinst. „Nur eine 1 abzurechnen ist einfach dumm.“ Ich mag ihn. Obwohl er eine komplette Dreiklassenresistenz hat, alle PIs, NNRTIs und NRTIs sind verschossen, inklusive M184V und K65R, gilt seine größte Sorge meiner Abrechnung. Seit über 7 Jahren ist er nun auf Biktarvy®, ohne einen einzigen Blip. Bictegravir als einzige wirksame Substanz: Was für ein Erfolg! (Recht hat er übrigens auch, wir stellen in der Tat – überwiegend aus Dämlichkeit - viel zu niedrige Rechnungen, aber das gehört nicht hierher).
Eine stille Revolution
| Studie, Quelle | n | ART (Tage on/off) | Wesentliche Resultate im Pausen-Arm gegenüber täglicher Therapie |
|---|---|---|---|
| DUETTO Landman 2023 | 219 | DOL/3TC und DOL/RPV (4 on/3 off) | 8/219 mit virologischem Versagen, davon 4 mit Resistenzen (M184V), alle mit Re-Suppression unter kontinuierlicher Therapie, keine INSTI-Resistenzen, Nicht-Unterlegenheit nicht gezeigt. |
| BREATHER Kekitiinwa 2025 | 470 | DOL/3TC/TDF (5 on/2 off) | Keine einzige Resistenz, Nicht-Unterlegenheit aber nicht gezeigt (10 versus 5 % virologisches Versagen nach 96 Wochen), alle mit Re-Suppression unter kontinuierlicher Therapie |
| FOTO Sun 2025 | 60 | BIC/F/TAF (5 on/2 off) | Keine Resistenzen, 100 % unter 50 Kopien/ml nach 52 Wochen |
| BETAF-RED Chivite 2025 | 40 | BIC/F/TAF (1-3 on/4-6 off) | Keine Resistenzen, aber 3/30 mit virologischem Versagen nach 48 Wochen, keine Effekte auf Niere, Metabolismus, Lebensqualität |
Tab. 1 Studien zu intermittierender ART mit BIC oder DOL
Der Patient ist kein Einzelfall. Die Einführung der Zweitgenerations-INSTIs DOL und BIC hat die HIV-Medizin revolutioniert. Eine leise Revolution, ohne IAS-Pressekonferenz, ohne Tagesthemen. Und doch: Was diese Substanzen leisten, ist klinisch kaum zu überschätzen. Beide sind bei Menschen ohne vorherige Integrase-Exposition nahezu universell wirksam: Große Studien wie 4030, NADIA, ARTIST, oder VISEND zeigen, dass es ziemlich egal ist, was im Backbone passiert ist. In unserer BRACE-Studie, deren Ergebnisse in Rio de Janeiro vorgestellt werden (typischer Patient siehe Kasten), wird sich, soviel sei verraten, ebenfalls zeigen: Resistenzen bei NRTIs, NNRTIs und PIs verlieren immer mehr an Bedeutung. BIC und DOL sind außerdem unglaublich robust, was durch sogenannte „Stresstests“ belegt wird – strukturierte Therapiepausen, bei denen DOL und BIC über Monate hinweg nur ein bis viermal pro Woche genommen werden. Klingt nach Kunstfehler, war aber kontrolliertes Setting mit verblüffender Botschaft: Selbst unter noch so ungünstigen Bedingungen ließ sich keine einzige INSTI-Resistenz nachweisen, auch wenn es hie und da, wenig verwunderlich, virologisches Versagen gab (Tabelle 1).
An unserem Zentrum sind mittlerweile mehr als 4,000 Menschen mit HIV in Behandlung. Weniger als 1% haben Integrase-Resistenzen. Kein einziger Patient hat je eine volle Resistenz gegen DOL bzw. BIC entwickelt, ohne vorher die Erstgenerations-INSTIs Raltegravir (RAL) und Elvitegravir (EVG), oder den „long acting“ INSTI Cabotegravir (CAB) erhalten zu haben (ich höre schon den Aufschrei in Aachen, Frankfurt oder München: ja-ha, es gab dort auch den einen oder anderen Totalschaden unter DOL, sogar bei unbehandelten Personen, aber warum werden diese Kolibris regelmäßig publiziert? Eben gerade, weil sie so besonders sind!). Unter 1% bedeutet jedenfalls auch: Mehr als 99 Prozent unserer PatientInnen könnten zumindest aus virologischer Sicht mit DOL- oder BIC-haltiger ART behandelt werden, unabhängig davon, was eine Resistenztestung ergeben würde – solange die Integrase unmutiert geblieben ist.
RAL, EVG: It’s Time to Say Goodbye!
Blöd gelaufen
Der 52-jährige Patient, seit 1995 mit HIV lebend, ab 2008 mit TDF/FTC und NVP behandelt. Über 14 Jahre stabile Suppression ohne einen einzigen Blip, Gespräche, NCAWT, das Übliche. In der Coronazeit spärlichere Besuche. Im Juli 2022 unerwartet virologisches Versagen mit ziemlich schockierenden 412.000 Kopien/ml und Nachweis der NNRTI-Mutationen Y181C und G190A. Und weiter? Der Patient, der ein frisches Routine-Dreimonatsrezept über TDF/FTC und NVP erhalten hatte, war aufgrund eines kleinen Konflikts (Thema war ein möglicher Vorteil von FFP-Masken gegenüber einfachen Wollschals in der Praxis) über mehrere Monate nicht erreichbar. Deswegen bis Dezember 2022 zusätzliche Akkumulation von K65R und M184V, also eine wirklich hässliche Resistenz gegen alle NRTIs und NNRTIs. Der Patient, mittlerweile befriedet, wünscht nun ausdrücklich ein Single-Tablet-Regime. Weil Symtuza® wegen eines notwendigen NOAKs nicht möglich ist, fällt bei nunmehr 6.000 Kopien/ml aus der Not heraus die Entscheidung für Biktarvy®. Darunter seit Januar 2023 über inzwischen gut 3 Jahre konstante Virussuppression. Ein typischer BRACE-Patient!
Genau das ist das Problem. Je wirksamer eine Substanzklasse, desto schwerer wiegt ihr Verlust. Die Integrase-Resistenz ist selten – aber wenn sie vorliegt, ist sie der GAU der ART. Und anders als viele andere Resistenzen ist sie heute im Wesentlichen selbst verschuldet. RAL und EVG sind fragil. Ihre Resistenzbarriere ist niedrig; ein einziges Mutationsereignis kann genügen, um eine Kreuzresistenz zu etablieren, die – je länger man wartet – auch DOL und BIC kompromittiert. Wer heute noch RAL oder EVG einsetzt, vor allem, wenn eine dauerhaft suppressive Therapie nicht sichergestellt ist – bei schlechter Adhärenz, bei nicht erkannter Virämie, aber auch bei Therapiepausen – bereitet den Weg für einen resistenten Klon, dem die gesamte INSTI-Klasse egal ist. Mittlerweile eigentlich ein Kunstfehler. Also, liebes Gilead-Management: Elvitegravir bitte vom Markt nehmen, damit nicht noch mehr passiert. It’s time to say goodbye! Was mit Tybost® geht, geht auch mit Genvoya®.
Never-change-a-Winning-Team? Kommt drauf an
Es gibt wirklich keinen einzigen Grund mehr für Genvoya®. Außer vielleicht NCAWT. Ich wollte immer mal eine neue Abkürzung einführen: NCAWT steht für „Never-change-a-winning-Team“. Also der Konstellation, in der es erst einmal gar nicht wichtig ist, ob das Team noch gewinnt, sondern in der sich ein meist ängstlicher Patient und sein wahlweise schläfriger oder auch gehetzter Arzt sehr einig darüber sind, gerade heute (und bis in alle Ewigkeit) erstmal nichts an der ART zu ändern (siehe Kasten). Das ist nicht immer schlimm, aber auch nicht immer vorteilhaft (siehe nochmal Kasten). Schluss damit. Und lasst uns deshalb bei der Gelegenheit bitte auch Raltegravir in die Tonne werfen, so toll es auch damals war. Anders als bei Büchern darf man das mit Medikamenten tun. Gnädiger bin ich dagegen mittlerweile wieder bei anderen wackeligen Non-INSTI-NCAWT-Combos wie Odefsey®, Eviplera® oder Billigheimern wie TDF/FTC plus Nevirapin: Wenn’s da irgendwann schief geht, geht nicht viel verloren, schließlich erhalte ich die wirklich wichtigen ART-Optionen. Und die ukrainische Patientin, die in Tränen ausbricht, als ich ihr, größenwahnsinnig geworden, das geliebte Kaletra® durch vermeintlich bessere Therapien ersetzen will, soll es von mir aus auch weiter nehmen (Sie ahnen es, „NCAWT“).
Long-acting Cabotegravir: Versprechen und Skepsis
INSTI-Resistenzen müssen ernst genommen werden. Das heißt auch, bei aller Begeisterung um CARLA (Cabotegravir/Rilpivirin long acting), auch bei CAB wachsam zu bleiben. Die zweimonatlichen Injektionen sind ein Meilenstein. Für Menschen, die täglich Tabletten nicht zuverlässig einnehmen können oder wollen, sind sie ein echter Fortschritt. Und doch: CAB teilt mit RAL und EVG die Verwundbarkeit gegenüber bestimmten Resistenzmutationen. Mehr noch: Wird die Injektion abgesetzt oder verzögert, verbleibt CAB noch lange in subtherapeutischer Konzentration im Blut. Dieser “pharmacological tail” sorgt über Monate für Selektionsdruck – und einen idealen Nährboden für Resistenzmutationen. Aber auch trotz guter Spiegel werden Fälle von INSTI-Resistenz unter CAB-LA beschrieben. Sie sind selten, aber konsistent in 0,3-0,5% zu beobachten. Also einer von 200 pro Jahr. Ist das wirklich ein in Kauf zu nehmender Kollateralschaden, wie Chloe Orkin immer erzählt? Für was? Wo doch die meisten inzwischen sowieso Statine nehmen müssen? Und werden die zuletzt berichteten CARLA-Erfolge in Afrika und in virämischen Problem-Populationen (in denen teilweise mit Incentives gearbeitet wurde) wirklich von Dauer sein? Wenn es keine Incentives, kein Studienpersonal gibt? Wir reden nicht von 48 Wochen, sondern von 10 oder 20 Jahren. Was ist mit denen, die nicht in Studien betreut werden, oder jenen, die nicht wieder kommen? Sollen wir diese mit der Polizei ausrufen? Was ist mit denen, bei denen Resistenzen auftreten? Hat sich mal jemand die Resistenztests der vier beklagenswerten Teilnehmer angeschaut, die sich in HTPN-83 ohne Grund unter CAB-PrEP mit HIV infizierten, trotz zeitgerechter Gabe, trotz suffizienter CAB-Spiegel? Ein denkbar ungünstiger Start ins Leben mit HIV, und kein Vergleich zu einer unter TDF/FTC-PrEP (selten) vorkommenden M184V. Meine Skepsis gegenüber einem unkritischen Einsatz von CAB-LA, egal ob als ART oder als PrEP, ist deshalb keine Innovations-Phobie: Wer die Integrase als verlässliche und wichtigste Bastion betrachtet, sollte sich zweimal überlegen, für was unter welchen Bedingungen er sie aufs Spiel setzt. Zumal zumindest bei der CAB-ART die NNRTIs gerne gleich mitgerissen werden, wenn CARLA schief geht. Will man da lebenslang Symtuza® geben?
Was bleibt von der Resistenztestung?
Die Resistenztestung stirbt nicht. Sie verändert sich. Bei therapienaiven Patienten ist ihr unmittelbarer klinischer Nutzen gering – die Therapieentscheidung fällt zugunsten eines modernen Integrase-Hemmers, nahezu unabhängig vom Ergebnis. Hier erfüllt die Testung heute mehr eine epidemiologische Funktion: Sie dokumentiert Transmissionscluster, überwacht Resistenztrends, warnt frühzeitig vor neuen Mutationsmustern. Entscheidend bleibt sie dort, wo die Integrase betroffen ist – und dort ist ihre Bedeutung sogar gewachsen. Wer ein Integrase-Resistenz-Profil vor sich hat, steht vor einer echten therapeutischen Herausforderung: Welche Mutationen liegen vor? Besteht noch Aktivität für DOL oder BIC? Welche Kombinationspartner stehen zur Verfügung? Aber zum Glück haben wir ja (meistens) noch Symtuza®….
Offene Forschungsfragen – was die nächsten Jahre geklärt werden muss
Die moderne INSTI-basierte Therapie steht gut da. Aber “gut” ist kein Grund, keine Fragen mehr zu stellen. Die folgenden drängen sich auf – und sie sind nicht akademischer Natur, sondern unmittelbar klinisch relevant.
Wissen wir genug über INSTI-Resistenzen?
Weil sie so selten sind, wissen wir kaum etwas über das BIC-Resistenzprofil, schon gar nicht über minore Resistenzen. Und hat die provirale DNA-Resistenztestung einen klinischen Nutzen? Sie verspricht, das archivierte Resistenzrepertoire auch im supprimierten Zustand sichtbar zu machen. Theoretisch elegant. Klinisch ist das bisher nicht überzeugend. Zu viele negative Befunde, zu wenig Daten darüber, was niedrige Mutationsraten aussagen. In der LOWER-Studie fanden sich viele minore INSTI-Resistenzen, die Bedeutung bleibt unklar.
Ist 3TC/FTC wichtig? Wenn ja, wann und für wen?
Die 3TC-Resistenz M184V schwächt die Replikationsfitness. DOL als Monotherapie zeigt bei zuvor unbehandelten Menschen eine Versagerrate von wenigen Prozent, DOL/3TC (Dovato®) scheint bei vorbestehender M184V sicherer. Klar. Dem Virus wird die Beinfreiheit genommen. Aber reicht DOL/3TC – oder braucht es TAF, wie in Biktarvy®, als dritte Komponente, um dem Virus noch mehr Resistenzen aufzuzwingen und es so weiter zu schwächen? Und wie gut ist das Münchner Konzept mit DOL und Doravirin (DoDo), dem die Fähigkeit abgeht, die Replikationskapazität zu reduzieren, im Vergleich zu DOL/3TC?
Wie integrieren wir die neuen Substanzklassen?
Für neue Substanzen wird es schwer. Was ist mit Doravirin, mit TDF/3TC oder plus Islatravir (als IDVYNSO® gerade in den USA zugelassen): kann und soll man es in bestimmten Fällen zusätzlich geben? Man wüsste wirklich generell gerne mehr über das Potenzial von Delstrigo® bei Resistenzen, mehr als es die schmalen Daten dazu bislang hergeben. Wo wird der Platz für BIC/LEN sein, gibt es hier z.B. bei moderater INSTI-Resistenz noch eine Indikation? Was ist mit der Resistenzbarriere von Lenacapavir? Und wann wird es wirklich Zeit, Fostemsavir auszugraben?
Und die neuropsychiatrischen Nebenwirkungen?
Auch DOL und BIC sind nicht perfekt. Schlafstörungen, Konzentrationsprobleme, Reizbarkeit, depressive Verstimmungen sind in der Realität häufiger als in den Zulassungsstudien. Und wenn es „nur“ 5% Abbrecher sind: wer mir sagt, er oder sie habe das noch nie gesehen, hört seinen Patientinnen und Patienten nicht richtig zu. Systematische prospektive Erfassung ist keine akademische Pflichtübung, sondern klinische Notwendigkeit. Wir wissen viel zu wenig über die Mechanismen, welche Gruppen besonders gefährdet sind, ob bestimmte Polymorphismen das Risiko erhöhen, und ob die Wahl zwischen DOL und BIC klinisch relevant ist. Und was war noch mal dem Gewicht unter INSTIs? Ist das wirklich vom Tisch, wie nun einige behaupten?
Fazit
Dolutegravir und Bictegravir sind so gut, dass sie fast jede Resistenz der Vergangenheit irrelevant machen. Fast. Denn genau diese Stärke verlangt Respekt – nicht Selbstgefälligkeit. Die INSTIs sind der Anker, auf den sich nahezu alle unsere Patientinnen und Patienten verlassen können. Wer diesen Anker leichtfertig aufs Spiel setzt – durch die fortwährende Verschreibung fragiler Erstgenerations-INSTIs, durch unkritischen CAB-LA-Einsatz ohne Sicherheitsnetz – handelt nicht nur fahrlässig. Er verspielt das Beste, was wir je hatten. Die gute Nachricht dabei: Integrase-Resistenz ist heute kein Schicksal mehr. Sie ist ein Fehler. Und Fehler lassen sich vermeiden.
Verordnungsübersicht in der GKV 2024
Kommentar: Allein Genvoya®, Stribild® und Isentress® wurden also mindestens 7.000 Personen in Deutschland verordnet.
| Präparat | Wirkstoffe | Verordnungen (in Tsd.) | Tagesdosen (in Tsd. DDD) | DDD pro Jahr * | Änderung zum Vorjahr (in %) | Nettokosten je Tagesdosis (€) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Kombinationspräparate (Single-Tablet-Regime) | ||||||
| Biktarvy® | F/TAF/BIC | 108,7 | 9.002,4 | 24.664 | +16,0 | 28,11 |
| Dovato® | 3TC/DOL | 60,8 | 5.182,3 | 14.198 | +24,2 | 26,42 |
| Symtuza® | F/TAF/DRV/c | 23,6 | 1.951,2 | 5.346 | +1,2 | 26,75 |
| Odefsey® | F/TAF/RPV | 19,9 | 1.717,8 | 4.706 | −2,7 | 28,12 |
| Genvoya® | F/TAF/EVG/c | 20,2 | 1.714,2 | 4.696 | −11,3 | 28,10 |
| Delstrigo® | 3TC/TDF/DOR | 17,7 | 1.488,2 | 4.077 | +20,7 | 25,23 |
| Eviplera® | F/TDF/RPV | 8,8 | 754,4 | 2.067 | −0,1 | 28,10 |
| Juluca® | DOL/RPV | 6,4 | 543,9 | 1.490 | 0,8 | 28,21 |
| Stribild® | F/TDF/EVG/c | 1,6 | 131,9 | 361 | −9,1 | 28,10 |
| Atripla® (Generika) | F/TDF/Efavirenz | 4,1 | 354,7 | 972 | k. A.** | 20,16–24,25 |
| Ausgewählte Einzelwirkstoffe | ||||||
| Isentress® | Raltegravir | 11,9 | 950,5 | 2.604 | −21,9 | 24,32 |
| Nevirapin (Generika) | Nevirapin | 5,9 | 509,8 | 1.397 | k. A.** | 9,00–9,13 |
Abkürzungen: F =
Emtricitabin, TAF = Tenofoviralafenamid, TDF =
Tenofovirdisoproxilfumarat, BIC = Bictegravir, DOL = Dolutegravir, 3TC =
Lamivudin, DRV = Darunavir,
c = Cobicistat, RPV = Rilpivirin, EVG = Elvitegravir, DOR = Doravirin. DDD = Defined Daily Dose (definierte Tagesdosis).
* DDD pro Jahr = Tagesdosen dividiert durch 365 Tage.
** k. A. = keine Angabe (verschiedene Generika mit unterschiedlichen Änderungsraten).
Quelle: PharMaAnalyst, Analyse-Tool des Wissenschaftlichen Instituts der AOK (WIdO); Auswertung ambulanter Arzneimittelverordnungen für gesetzlich Versicherte (GKV).
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