Tobias Glaunsinger, Berlin
Mycoplasma genitalium-Resistenz
Eine Langzeit-Studie aus Berlin
Die Langzeitstudie zur Resistenz von Mycoplasma genitalium (MG) wird seit 2017 in einer Berliner Schwerpunktpraxis für HIV/Aids und STI (Praxis Prenzlauer Berg, Dr. Tobias Glaunsinger) durchgeführt wird. In den ersten Jahren 2017 bis 2019 wurden zahlreiche in die Studie eingeflossene MG-Isolate im Rahmen von Screening-Untersuchungen asymptomatischer Personen gewonnen. Seit 2020 erfolgten die Testungen auf MG jedoch vorwiegend gezielt im Rahmen der Differenzialdiagnose bei klinisch symptomatischen urogenitalen Entzündungen und/oder bei sexuellen Kontaktpersonen von Menschen mit einer MG-Infektion. Dies reflektiert die klare Warnung von Experten vor unkritischen Screenings auf MG [17].
Zwischenauswertungen wurden 2019 [18] und im Rahmen des Deutschen STI-Kongresses 2024 vorgestellt. Jetzt erfolgte im Rahmen des Kongresses für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin 2026 ein Update aller erhobenen Befunde im Zeitraum August 2017 bis Dezember 2025.
Kollektiv
Im Rahmen des Update wurden insgesamt 567 MG-Isolate berücksichtigt, für die mit mindestens einem Verfahren (Sequenzierung und/oder PCR) eine erfolgreiche Resistenztestung für mindestens eine Medikamentenklasse (Makrolide/Chinolone) erfolgreich durchgeführt werden konnte. Diese Isolate stammen von 398 Männern, die Sex mit Männern (MSM) haben (70,2%), von 97 ausschließlich heterosexuell aktiven Männern (17,1%) sowie von 72 Frauen mit verschiedenen sexuellen Orientierungen (12,7%).
Aufgrund mehrfacher Beschreibungen eines häufigeren Auftretens von Resistenzen bei MSM [19, 20], wurden Resistenzmutationen bei (MSM) und heterosexuellen Männern sowie Frauen (MSW+F) getrennt betrachtet. Die zweite Gruppe der heterosexuellen Personen wurde aufgrund der niedrigen Fallzahlen nicht weiter aufgeschlüsselt.
Um die Veränderungen der Resistenzsituation im Lauf der Zeit darzustellen, wurden drei Intervalle mit Hinblick auf den Zeitpunkt ihres klinischen Auftretens miteinander verglichen: August 2017 bis Ende 2019 (17-19), 2020 bis 2022 (20-22), 2023 bis 2025 (23-25).
Resistenztestung
Mycoplasma genitalium kann nur mit sehr großem Aufwand im Labor angezüchtet werden [2]. Resistenztestungen erfolgen daher in Routinelabors ausschließlich durch den Nachweis von Mutationen im Erbgut des Erregers. Diese genotypischen Analysen erfolgten bei unseren Proben zwischen 2017 und 2023 vorwiegend im Konsiliarlabor mittels Sequenzierung der Region V der 23S rRNA (Macrolide Resistance Determining Region) sowie der Quinolone Resistance Determining Region im parC-Gen der MG-Isolate. Ab 2019 kamen zusätzlich, seit 2024 nahezu ausschließlich Untersuchungen mittels kommerzieller, auf der Detektion von Punkt-Mutationen im 23S rRNA- (Allplex™ MG & AziR Assay, Firma Seegene) bzw. parC-Gen basierender PCR-Tests (Allplex™ MG & MoxiR Assay, Firma Seegene) hinzu. Diese erfolgten im Institut für Medizinische Diagnostik Berlin sowie im Medizinischen Infektiologiezentrum Berlin.
Resistenz-assoziierte Mutationen
Resistenzen von Mycoplasma genitalium gegen eine Makrolid-haltige Antibiotikatherapie konnten von mehreren Autoren mit gut definierten Mutationen an den Positionen 2058 und 2059 in der Region V des 23S rRNA-Gens assoziiert werden [3-5]. Diese führen in vitro zu einer bis zu 10.000-fachen Erhöhung der MIC gegen Azithromycin [6], sind regelhaft in Isolaten nach Versagen einer Makrolid-haltigen Therapie nachweisbar [7] und ihr prätherapeutisches Vorhandensein ist stark mit einem Therapieversagen assoziiert [5]. Gut belegt sind sowohl eine Transmission derartige Resistenzmutationen tragender MG-Stämme als auch eine De-Novo-Selektion solcher nach Versagen einer Makrolid-haltigen Therapie [8].
Im Gegensatz zu diesen klar beschriebenen Einzelmutationen bei der Makrolid-Resistenz ist die Bewertung genetischer Veränderungen, die zu einer Resistenz gegen Chinolone führen, nicht so eindeutig. Chinolone inhibieren die Gyrase und Topoisomerase IV der Bakterien. Beide Enzyme bestehen aus jeweils zwei Subunits (Gyrase: gyrA und gyrB, Topoisomerase IV: parC und parE), welche aufgrund ihrer Entwicklung aus gemeinsamen Vorgängerenzymen eine hohe genetische Ähnlichkeit aufweisen. Mehrfach wurden Mutationen im parC-Gen der Topoisomerase IV mit einem verringerten therapeutischen Ansprechen von M. genitalium auf Moxifloxacin- und Sitafloxacin-haltige Therapien assoziiert [9]. Hierbei stellt die G248T (S83I)-Mutation die wichtigste Resistenzmutation dar [10, 11]. Weitere, klar mit einem Therapieversagen assoziierte parC-Mutationen sind A247C und T249G (S83R) sowie G259A (D87N) und G259T (D87Y).
Tab. 1 Resistenzassoziierte Mutationen in der Gesamtpopulation über den Gesamtzeitraum
| Target | Mutation | Häufigkeit | ||
|---|---|---|---|---|
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Nukleotid (Aminosäure) | n (%) | ||
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23S rRNA |
A2059G |
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226 | (56,2%) |
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A2058G |
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91 | (22,6%) |
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A2058T |
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73 | (18,2%) |
|
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A2059T |
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1 |
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Andere |
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11 |
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| parC | G248T | (S83I) | 96 | (71,6%) |
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G259A | (D87N) | 27 | (20,1%) |
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G248A | (S83N)* | 15 | (2,6%) |
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G259T | (D87Y) | 8 | (1,4%) |
|
|
G259C | (D87H) | 1 |
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|
|
A260G | (D87G) | 1 |
|
|
|
Andere |
|
1 |
|
* nicht als resistenzassoziiert gewertet
Etwa 60% aller MG-Isolate mit der „hot spot-Mutation“ G248T (S83I) sind klinisch gegen Moxifloxacin resistent [12]. Der Ausschluss einer G248T (S83I)-Mutation ist hoch prädiktiv für eine erfolgreiche Eradikation der MG-Infektion mit Moxifloxacin. In einer Untersuchung konnten 97% der MG-Isolate ohne G248T (S83I)-Mutation mit einer Moxifloxacin-haltigen Therapie eradiziert werden [13]. Dennoch können auch etwa 40% der Isolate trotz Nachweis einer G248T (S83I)-Mutation mit Moxifloxacin geheilt werden [13]. Einige Untersuchungen legen nahe, dass Mutationen im gyrA-Gen den Effekt von parC-Mutationen hinsichtlich der Empfindlichkeit gegenüber modernen Fluorchinolonen modifizieren können [11, 14]. So war der gleichzeitige Nachweis von gyrA-Mutationen (Positionen M95 und D99) – zusammen mit einer G248T (S83I)-Mutation – mit einer nahezu doppelt so hohen Rate an Therapieversagen gegen Moxifloxacin (81,2%) assoziiert, als der singuläre Nachweis von G248T (S83I) [9].
Im Gegensatz dazu ist die Mutation G248A (S83N) sehr wahrscheinlich nicht mit einer Chinolon-Resistenz assoziiert [15, 16]. Diese wird jedoch bei der Interpretation des Allplex™ MG & MoxiR Assay der Firma Seegene als mit einer Moxifloxacin-Resistenz einhergehend interpretiert. In meiner Auswertung wurden die Isolate, in welchen die G248A-/S83N-Mutation nachgewiesen wurde, als Chinolon-sensibel bewertet.
Aufgrund der nicht sicheren Vorhersagbarkeit eines klinischen Nicht-Ansprechens auf eine Behandlung anhand der Ergebnisse eines genotypischen Resistenztests verwende ich als Ergebnis der Resistenztestung nicht die Bewertung „resistent“, sondern „Nachweis resistenzassoziierter Mutationen“.
Resistenzen
Die drei häufigsten, mit einer Makrolid-Resistenz assoziierten Mutationen, waren A2059G- (56,2%), A2058G- (22,6%) und A2058T (18,2%). Bei den mit einer Chinolon-Resistenz assoziierten Mutationen waren am häufigsten G248T (S83I) (71,6%) und G259A (D87N-) (20,1%) nachweisbar. Die in 2,6% aller parC-Mutationen am dritthäufigsten auftretende G248A (S83N) wurde – wie oben dargelegt – nicht als resistenzassoziiert gewertet (Tab.1).
Über alle Patient*innen und über den gesamten Zeitraum hinweg trugen 402 der 567 Isolate Mutationen, die mit einer Makrolid-Resistenz (70,9%) und 134 Mutationen, die mit einer Chinolon-Resistenz (23,6%) assoziiert sind. In 115 Fällen (20,3%) lag genotypisch der Verdacht auf eine Doppelresistenz gegenüber Makroliden und Chinolonen vor.
Doppel-Resistenz
Tab. 2 Nachweis resistenzassoziierter Mutationen in der Gesamtpopulation und verschiedenen Gruppen über den Gesamtzeitraum
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ALLE | MSM | MSW+F |
|---|---|---|---|
| Makrolid-Resistenz | 70,9 % | 82,7 % | 43,2 % |
| Chinolon-Resistenz | 23,6 % | 26,1 % | 17,8 % |
| Doppel- Resistenz | 20,3 % | 23,1 % | 13,6 % |
ALLE: Gesamtgruppe der untersuchten Patienten, MSM: Männer, die Sex mit Männern haben, MSW+F: Ausschließlich heterosexuelle Männer und Frauen mit verschiedenen sexuellen Orientierungen, Unterschied signifikant, Chi2-Test:
Bezogen auf die Gruppe der MSM waren im Gesamtzeitraum 82,7% der Isolate Makrolid-, 26,1% Chinolon- und 23,1% doppelt resistent. In der Gruppe der heterosexuellen Männer und Frauen (MSW+F) waren die Resistenzraten mit 43,2% Makrolid-, 17,8% Chinolon- und 13,6% Doppel-Resistenz jeweils signifikant geringer (Chi2-Test) (Tab.2).
Betrachtet man die Entwicklung der Häufigkeit des Nachweises resistenter Isolate, so zeigen sich signifikante Anstiege der Häufigkeit Chinolon- und doppelresistenter Isolate in der Gesamtgruppe untersuchter Patient*innen. Hierbei stieg der Anteil Chinolon-resistenter Isolate von 9,8% im Zeitraum 2017-2019 auf 23,2% in 2020-2022 und auf 32,9% im Zeitraum 2023-2025. Doppelt resistente Isolate stiegen von 8,6% (17-19) auf 20,0% (20-22) und 28,1% (23-25). Die Anstiege vom Zeitraum 2017-19 im Vergleich zum Zeitraum 2023-25 sind signifikant (Chi2-Test).
Nach Gruppen
In der Gruppe der heterosexuellen Männer und der Frauen (HET+F) stieg die Makrolid-Resistenz am deutlichsten an (34,5% 2017-19 - 39,5% in 2020-22 - 47,4% in 2023-25). Der Anstieg zwischen 2017-19 und 2023-25 war signifikant (Chi2-Test).
Die Chinolon- (13,8% in 2017-19 - 18,6% in 2020-22 und 2023-25) und die Doppel-Resistenz (6,9% in 2017-19 - 11,6% in 2020-22 - 16,5% in 2023-25) stiegen geringer und nicht signifikant an.
In der Gruppe der MSM stieg die bereits initial sehr hohe Makrolid-Resistenz kaum (81,3% 2017-19 - 82,1% in 2020-22 - 84,2% in 2023-25) und nicht signifikant an.
Die Chinolon- (11,0% in 2017-19 - 25,0% in 2020-22 - 42,1% in 2023-25) und Doppelresistenzen (9,0% in 2017-19 - 23,2% in 2020-22 - 35,5% in 2023-25) stiegen – im Vergleich der Zeiträume 2017-19 und 2023-25 – jeweils signifikant an.
Antibiotikatherapie
Tab. 3 Resistenzen im zeitlichen Verlauf nach Transmissionsgruppe
Zeiträume: dunkel 2017-19; mittel 2020-22; hell 2023-25, Unterschied signifikant, Chi2-Test:
Seit Beginn der Studie änderten sich die Empfehlungen zur antibiotischen Behandlung der MG-Infektionen mehrfach. Die anfänglich präferierte Einmalbehandlung mit Azithromycin wurde als Reaktion auf Therapie-induzierte Makrolid-Resistenzen [21] bald von Mehrtagestherapien abgelöst [22]. Im Fall von Makrolid-Resistenzen wurde auch in unserer Praxis regelhaft Moxifloxacin zunächst meist für 10-Tage und nach Bekanntwerden der Gleichwertigkeit nahezu immer als 7-Tages-Therapie eingesetzt [23]. Ab 2019 folgten wir überwiegend dem australischen Modell der resistenzgesteuerten sequenziellen Therapie, bei welcher der initiale 7-tägige Einsatz von Doxycyclin zu einem Abfall der Erregerlast, meist zu einer Besserung der klinischen Beschwerden und zu einem besseren Ansprechen auf die anschließende Azithromycin-Behandlung führt [24].
Mit dem zunehmend häufigeren Auftreten doppelt (Makrolid- und Chinolon-)-resistenter Stämme wurde die Behandlung noch schwieriger. Anfangs wurde vorrangig aus Frankreich importiertes Pristinamycin eingesetzt, mit Beginn des französischen Ausfuhrstopps ab 2023 zunehmend Minocyclin.
Therapieerfolg
Ergänzend zum Bericht der nachgewiesenen resistenzassoziierten Mutationen erfolgte eine Auswertung der Ergebnisse antibiotischer Therapien bei den untersuchten Patient*innen. In diese Analysen eingeflossen sind nur Therapien,
Praxistipp
Praktisch verfahren wir in der Praxis Prenzlauer Berg so: Vor Beginn einer antibiotischen Behandlung einer Urethritis wird immer eine Urinprobe als Rückstellprobe bei -20°C eingefroren. Je nach klinischem Verdacht auf eine gonorrhoische (putrider Ausfluss, Mikroskopie sehr hilfreich!) oder nicht-gonorrhoische Urethritis kann dann eine sofortige syndromatische antibiotische Therapie mit Doxycyclin +/- Ceftriaxon begonnen werden. Sollte sich bei der Labordiagnostik eine MG-Infektion ergeben, kann die Rückstellprobe zur Resistenztestung gesondert ins Labor eingesandt werden. Alternativ ist – je nach Labor – eine Resistenztestung aus der Primärprobe möglich. Je nach Ergebnis folgen dann – analog zur australischen Leitlinie – auf eine 7-tägige Doxycyclin-Therapie entweder eine Azithromycin-Gabe (2,5 g über 4 Tage) oder eine Moxifloxacin-Behandlung (400mg über 7 Tage). Im Fall einer mutmaßlichen Doppelresistenz haben wir die besten Erfahrungen mit Minocyclin (2x100mg über 14 Tage) gemacht. Die damit erzielten Heilungsraten liegen bei etwa 80% und in der gleichen Größenordnung wie beim kaum noch erhältlichen Pristinamycin.
Aber auch wir kennen klinisch symptomatische Fälle, in denen bisher keine Behandlung zu einer Eradikation geführt hat und die als „therapieresistent“ anzusehen sind. In diesen wenigen – aber potenziell mehr werdenden – Fällen ist Mycoplasma genitalium ein unbehandelbarer „Superbug“.
- bei welchen – wenn das Ansprechen auf Makrolide/Chinolone beurteilt wurde – zuvor eine genotypische Resistenztestung erfolgreich war
- die nach unserem besten Wissen gemäß unserer Verordnungen eingenommen wurden
- bei denen die Patient*innen in einem Zeitraum von 14 bis 90 Tagen nach dem Ende der Antibiotikaeinnahme zu einem Test of Cure erschienen sind
Bei der Auswertung des Ansprechens auf Azithromycin (AZI)- und Moxifloxacin (MOXI)- haltige Therapien wurde unterschieden, ob die Isolate resistenzassoziierte Mutationen hatten (RES) oder nicht (SEN). Zudem wurde getrennt betrachtet, ob die Antibiotika einzeln oder in Kombination mit Doxycyclin (i.d.R. sequenziell Doxycyclin über 7 Tage VOR dem betrachteten Antibiotikum im Sinne einer resistenzgesteuerten Therapie) gegeben wurden (DOXY+…). Bezüglich der Therapie nur mit Tetrazyklinen (DOXYcyclin allein, MINOcyclin allein, DOXYcyclin + MINOcyclin in Sequenz) handelte es sich meist um Isolate, für die es genotypische Hinweise auf eine Doppel-Resistenz gab. In einigen Fällen wurden jedoch Infektionen aus verschiedenen Gründen nur mit Doxycyclin oder nur mit Minocyclin behandelt. Die dabei erhobenen Befunde zum Therapieansprechen sind in die Auswertung eingeflossen.
Diskussion
Der erste – für uns überraschende – Befund war der starke Anstieg und mit fast 10% unerwartet hohe Anteil an Isolaten mit Chinolon-Resistenz. In den Jahren 2015-2017 wurden von verschiedenen Autoren für verschiedene europäische Länder die Prävalenzen eher im Bereich 4,9-8,0% angegeben [25, 26]. Ebenfalls überraschend war der - insbesondere in der Gruppe der MSM - extrem hohe Anteil von MG-Stämmen mit Makrolid-Resistenz. Hier lagen die Raten mit über 80% nochmals höher als in einer vorherigen Untersuchung von Herrn Dumke aus dem Konsiliarlabor in Dresden [27]. Der Befund deckt sich allerdings mit Berichten über stark ansteigende Azithromycin-Resistenzen in anderen Industrieländern [26, 28-31].
Männer, die Sex mit Männern (MSM) angaben, hatten – im Vergleich mit Männern, die nur heterosexuelle Kontakte berichteten und mit Frauen verschiedener sexueller Orientierungen (MSW+F) – signifikant häufiger MG-Isolate mit Mutationen, die den Verdacht auf eine Makrolid-, Chinolon- und Doppelresistenz nahelegen. Ursächlich kommen hier verschiedene Begründungen infrage: Zum einen sind sexuell aktive MSM in unserer spezialisierten Schwerpunkt-Praxis überrepräsentiert. Hinzu kommt, dass Berlin eine große Szene sexuell freizügiger („Sex-positiver“) offizieller und privater Veranstaltungen und Orte hat. Ein substanzieller Teil homo- und bisexueller Männer lebt sexuell promisk, um so wahrscheinlicher, wenn eine HIV-PrEP genutzt wird. Insofern ist insbesondere in der MSM-Gruppe mit höherer Wahrscheinlichkeit von stattgehabten STIs in der Anamnese auszugehen.
Selektionsdruck
Tab. 4 Eradikationsraten nach Therapieregime
AZI: Azithromycin, MOXI: Moxifloxacin, DOXY: Docycyclin, MINO: Minocyclin, PRIS: Pristinamycin, SEN: Kein Nachweis von resistenzassoziierten Mutationen, RES: Nachweis resistenzassoziierter Mutationen. Zahlen in den Boxen: Anzahl der erfolgreichen Therapien im Zähler, Gesamtzahl der Therapien im Nenner. Unterschied signifikant, Chi2-Test:
Die in deutschen Leitlinien bis vor kurzem empfohlene Behandlung einer Gonokokken-Infektion mit einer Kombinationsbehandlung aus Ceftriaxon und Azithromycin als Einmalgabe hat mutmaßlich zu einem signifikanten Selektionsdruck mit Förderung von Makrolid-Resistenzen geführt. Ähnliche Assoziationen sind aus anderen Ländern bekannt, in welchen Azithromycin-haltige Therapien in den Leitlinien Bestandteil syndromatischer Therapieempfehlungen sind. Demgegenüber finden sich weniger Makrolid-resistente MG-Stämme in Ländern, in denen Azithromycin nicht in den Leitlinien zur STI-Therapie empfohlen wurde [32]. Insofern ist zu begrüßen, dass in der aktuellen deutschen Leitlinie zur Behandlung der Urethritis Azithromycin nicht mehr primär zur syndromatischen Behandlung empfohlen wurde.
Inwieweit ein Screening auf MG bei asymptomatischen Personen sinnvoll ist, wird kontrovers diskutiert. Ein positiver Befund mündet in Therapie und Therapie bedeutet Selektionsdruck und erzeugt Resistenz. Aus meiner Sicht sollte die Testung auf MG symptomatischen Fällen (und ggf. asymptomatischer, regelmäßiger Sexualpartner zur Vermeidung einer Reinfektion) vorbehalten bleiben.
Therapie
Die Behandlung symptomatischer MG-Infektionen ist in den letzten Jahren immer herausfordernder geworden. Makrolide sind – zumindest bei MSM – in den letzten Jahren nur noch selten zielführend. Einige Zentren berichten zwar unabhängig von den Ergebnissen einer Resistenztestung über ein relativ gutes Ansprechen auf eine Behandlung mit Azithromycin. In sequenzieller, mehrtägiger Anwendung mit einer 7-tägigen Doxycyclin-Therapie vorweg sind mit Azithromycin deutlich höhere Heilungsraten zu erreichen, als nach dem Ergebnis der Resistenztestungen zu erwarten wäre. Beschriebene Eradikationsraten von 68 % können jedoch meines Erachtens nicht als befriedigend gelten [36].
In der Literatur gibt es Hinweise auf eine bessere Wirksamkeit von Minocyclin in Kombination mit Metronidazol [38]. Das nur in Japan vermarktete Sitafloxacin kann bei einigen Chinolon-resistenten Stämmen noch gut wirken [39, 40]. Neue Substanzen wie Solithromycin, Zoliflodacin und Gepotidacin zeigen in vitro hoffnungsvolle Aktivität [41-44], ebenso das in einigen Ländern außerhalb Deutschlands in der Humanmedizin zugelassene Thiamphenicol [45]. Lefamulin hat sich trotz guter in vitro-Daten in klinischen Testungen als enttäuschend gezeigt [46]. Aus Belgien kommen Erfahrungsberichte mit einer erfolgreichen Vierfach-Therapie aus Minocyclin, Metronidazol, Pristinamycin und Methenamin an fünf Patienten [47].
Fazit
Parallel zur Entwicklung in anderen Ländern sehen wir in unserer Studie im zeitlichen Verlauf eine Zunahme potentiell Makrolid-resistenter MG-Stämme bei heterosexuellen Männern und Frauen sowie eine massive Zunahme von potentiell Chinolon- und doppelt-resistenten Isolaten bei MSM. Der Nachweis potentiell doppelt-resistenter MG ist aktuell bei etwa jedem dritten homo- und bisexuellen Mann mit einer MG-Infektion in unserer Praxis Realität. Eine Resistenztestung vor Therapie ist daher – in Kongruenz mit den aktuellen IUSTI Leitlinien – sinnvoll. Es sollte auf Makrolid-Resistenz getestet werden, im Idealfall auch auf Chinolon-Resistenz. Beide Tests werden von deutschen Einsendelabors mit kommerziell verfügbaren Assays angeboten.
Im Interesse eines geringeren Selektionsdrucks auf die mit einer Prävalenz von 1,3% [33] in der Allgemeinbevölkerung und über 15% bei sexuell aktiven MSM [34] nicht seltener MG-Resistenz ist aus meiner Sicht Doxycyclin zur Therapie einer Chlamydien-Infektion sowie zur syndromatischen Behandlung einer Urethritis zu präferieren.
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