Europäischer Leberkongress der EASL
Hepatitis B auf dem Weg zur funktionellen Heilung
Auf dem europäischen Leberkongress EASL stand
die virale Hepatitis – wie mittlerweile gewohnt - eher im Hintergrund,
aber eine Studie hat es doch in die Schlagzeilen geschafft: B-Well 1 und
2. In diesen zwei identischen Phase-3-Studien (n=941+871) wurden
Patienten gut behandelter, chronischer Hepatitis B zusätzlich mit dem
neuen dem Antisens-Oligonukleotid bzw. Placebo behandelt. Insgesamt
erreichten rund 20% der Behandelten unter der neuen Substanz die
funktionelle Heilung. Die Studie wurde zeitgleich im NEJM
veröffentlicht. Aber auch viele anderen Substanzen mit unterschiedlichen
Wirkmechanismen sind am Start (Abb. 1)
Abb. 1 HBV-Lebenszyklus und Hauptziele therapeutischer Ansätze (adaptiert nach 5). Abkürzungen: ASO, Antisense Oligonukleotide; B, B-Zellen; cccDNA, kovalent geschlossene zirkuläre DNA; CAMs, Capsid-Assembly-Modulatoren; dslDNA, doppel- strängige lineare DNA; HBV, Hepatitis-B-Virus; hNTCP, humanes Natrium-Taurocholat- Cotransport- Polypeptid; HSPG, Heparansulfat-Proteoglykan; IFN, Interferon; NA, Nukleos(t)idanaloga; NAP, Nukleinsäurepolymere; NK, natürliche Killerzellen; PEG-IFNa, pegyliertes Interferon-alfa; pgRNA, prägenomische RNA; rcDNA, relaxierte zirkuläre DNA; siRNA, small interfering RNA; T, T-Zellen; TNF, Tumornekrosefaktor; TLR, Toll- like-Rezeptor Grafik: Yin-Hang Chou, Prof. Dr. M. Cornberg, Hannover. Die Abbildung wurde mit biorender.com erstellt.
B-Well: Bepirovirsen
Bepirovirsen hat als Antisens-Oligonukleotid einen dualen Wirkmechanismus. Die Substanz stört alle Transkriptionsprozesse von HBV und senkt so die Viruslast und den HBsAg-Spiegel. Gleichzeitig wird das Immunsystem über den TLR8-Rezeptor stimuliert durch Zytokininduktion und Zellaktivierung.
Einschlusskriterien waren eine chronische Hepatitis B ohne Zirrhose, eine stabile NUC-Therapie mit einer HBV-DNA <90 IU/ml, eine GPT < 2 ULN und ein HbsAg 100 - 3000 IU/ml, also Patienten mit gut behandelter Hepatitis B mit niedriger Aktivität und ohne Entzündung. Die Teilnehmer wurden 24 Wochen mit NUC plus Bepirovirsen bzw. Placebo behandelt. An Tag 4 und 11 wurde eine loading dose und danach 300 mg Bepirovirsen wöchentlich subkutan injiziert (2 Injektionen/Sitzung). In Woche 24-48 nahmen die Patienten weiterhin ihr NUC ein. Bei Personen mit nicht nachweisbarer Viruslast und nicht nachweisbarem HBsAg wurde das NUC dann absetzt.
Primärer Endpunkt war die funktionelle Heilung
definiert als nicht nachweisbare HBV-DNA (<20 IU/ml) und
HBsAg-Verlust (<0,05 IU/ml) zu Woche 72, also 24 Wochen ohne
Therapie. In der Bepirovirsen-Gruppe konnten 24% der Behandelten das NUC
zu Woche 48 absetzen, in der Placebo-Gruppe keiner. Zu Woche 72 waren
immer noch insgesamt 20% ohne Therapie stabil. Den sekundären Endpunkt
eine nicht nachweisbare Viruslast erreichten mehr Patienten,
insbesondere, wenn der HBsAg-Spiegel initial niedrig war: Bei HBsAg
<1000 IU/ml waren es 31% und bei HBsAg <3000 IU/ml waren es 23%
(Abb. 2).
Abb. 2 B-Well 1 und 2: Sekundäre Endpunkte Woche 72
Rund die Hälfte der Bepirovirsen-Patienten hatte Injection Site Reactions, die in der Regel in den ersten vier Wochen auftraten und mild bis moderat waren. 24% entwickelten einen Anstieg der ALT um das 3fache der ULN, meist in Woche fünf bis 10 parallel zum Abfall des HBsAg-Spiegels.
ENSURE: Elebsiran
Ein weiteres Medikament am Start ist das siRNA Elebsiran. Es wurde in der Phase-2-Studie ENSURE in Kombination mit pegIFN-α sowie mit einer Vorbehandlung mit einem therapeutischen Impfstoff geprüft. Die Einschlusskritieren waren ähnlich wie in B-Well unter einem NUC supprimiert und einem HBsAg-Spiegel 100 – 3000 IU/ml.
Nach 24 Wochen pegIFNα +
Elebsiran wurde für weitere 24 Wochen mit einem NUC weiterbehandelt.
Teilnehmer, die zuvor mit dem therapeutischen Impfstoff BRII-179 und
Elebsiran behandelt wurden, wurden ebenfalls eingeschlossen und
erhielten 48 Wochen lang die Kombinationstherapie mit Elebsiran und
pegIFNα. Rund
doppelt so viele Personen erreichten eine funktionelle Heilung im
Vergleich zu Interferon allein, wobei Personen mit initialem niedrigen
HBsAg und Personen mit gutem Ansprechen auf die therapeutische Impfung
gut ansprachen, am besten abschnitten (Abb. 3).
Abb. 3 ENSURE Teilnehmer mit HBsAg-Verlust
CAM: Pevifoscorvir
Pevifoscorvir ist ein CAM (capsid assembly modulator) mit drei komplementären Wirkmechanismen: Supression der HBV-Replikation, Inhibition der cccDNA Etablierung und Reduktion der HBeAg-Sekretion. In einer Phase-1-Studie wurden therapienaive Patienten mit 96 Wochen 300 mg/d Pevifoscorvir, gefolgt von acht Wochen Entecavir behandelt. Der Effekt des CAM hielt auch nach Absetzen an. HBsAg blieb im niedrigen Bereich, was auf eine Reduktion des cccDNA-Pools hindeutet.
mRNA: Tune-401
Tune-401 greift das HBV-Genom epigenetisch an, indem direkt es Transkriptionsprozesse der cccDNA durch Chromatin-Modifikationen inhibiert und zwar ohne die zugrunde liegende DNA-Sequenz zu verändern (Abb. 4). Die mRNA, die das inhibierende Protein in die cccDNA der Leberzellen schleust, wird verpackt in Lipid-Nanopartikel intravenös appliziert.
Nach einer Dosis Tune-401 war HBsAg in Woche 20
um 30%, unter der höheren Dosierung um 54% gesunden. Zudem war bei
vielen Teilnehmern pgRNA um mehr 95% und HBcrAg um mehr als 99%
zurückgegangen, was auf eine verminderte cccDNA-Aktivität hinweist.
Abb. 4 Wirkmechanismus von Tune-401.
Quellen:
Hou JL, Lim SG, Buti M, et al. Phase 3 results of bepirovirsen treatment for chronic hepatitis B virus infection. N Engl J Med. Published online May 28, 2026. doi:10.1056/NEJMoa2515131
Lai-Hung Wong et al. Functional cure rate in chronic hepatitis B virus infected participants receiving elebsiran and pegylated interferon alfa: final results from the phase 2 ENSURE study. EASL 2026, LB26-5012/ LBP-040
Gane E at al. Tune-401: A first-in-class epigenetic silencer of HBV demonstrates deep and durable antiviral activity in the phase 1b/2a proof of concept Tune-401-001 study, EASL 2026, LB26-5076/ LBO-003
Man-Fung Yuen et al, Pevifoscorvir sodium demonstrated profound antiviral activity in untreated HBeAg+ subjects, regardless of baseline ALT level, Journal of Hepatology 2026 vol. 84 | S965 (DOI: 10.1016/S0168-8278(26)02542-0)
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