Stefan Scholten, Köln
Langwirksame ART bei Virämie und Adhärenzproblem
Die langwirksame Spritzentherapie mit Cabotegravir+Rilpivirin-LA ist derzeit als einzige ART-Option zugelassen zur Behandlung bei supprimierter Viruslast. Sie kann aber auch eine Option sein bei Menschen mit HIV mit nachweisbarer Viruslast bei Adhärenzproblemen. Immer mehr neue Daten deuten in diese Richtung.
Die langwirksame Kombination aus Cabotegravir (CAB-LA) und Rilpivirin (RPV-LA) hat die HIVTherapie in den letzten Jahren substantiell erweitert und bietet eine vollständig injizierbare Therapieoption, die nicht täglich, sondern in der Erhaltungsphase „nur“ alle zwei Monate gegeben werden muss.
Damit war (und ist) die Hoffnung groß, mit dieser Therapie endlich eine gute und langwirksame Therapieoption (LA-ART) für Menschen mit HIV (PWH) zu haben, die mit Adhärenzproblemen kämpfen und trotz oraler ART nachweisbare Viruslasten haben.
Die Therapie mit CAB + PRV-LA ist aktuell nur für PWH (Person With HIV) zugelassen, wenn die HI-Viruslast unter einer oralen Therapie dauerhaft auf <50 Kopien/ml supprimiert ist, wenn keine resistenten Virusstämme gegen die beiden Wirkstoffe Cabotegravir und Rilpivirin vorliegen und nie ein virologisches Versagen dokumentiert ist.
Diese Indikation ist das Resultat der Zulassungsstudien, an denen ausschließlich PWH mit stabil supprimierter Viruslast teilnahmen. Seit einiger Zeit werden nun auch zunehmend Daten zum off-label Einsatz von CAB + RPV-LA bei PWH publiziert, die bei oraler ART mit substantielle Adhärenzprobleme und eine nachweisbare Viruslast haben.
Erstmals bei Virämie
Die erste bahnbrechende Studie wurde von Monica Gandhi, San Francisco, vor drei Jahren vorgestellt. Dabei wurde CAB + RPV-LA bei anders nicht antiretroviral behandelbaren PWH der „Ward 86“ des San Francisco General Hospital der UCSF eingesetzt und zwar mit großem Therapieerfolg, der bis heute anhält. Seither ist das Interesse, aber auch die Diskussion um diesen LA-ART Einsatz ungebrochen.
Bei den behandelten Personen in dem Projekt handelt es sich zum größten Teil um PWH in schwieriger sozialer Lage durch Substanzabusus, instabile Wohnsituation, psychiatrische Komorbidität. 129 dieser PWH mit Virämie (Median 45.000 Kopien/ml) und 241 ohne Virämie wurden auf CAB+RPV LA eingestellt. Die Gruppe mit Virämie hatte schlechtere Ausgangsbedinungen: Substanzgebrauch (60% vs 39%), problematische Wohnsitutation (51% vs 37%) , fortgeschrittenen Immundefekt (CD4<200/µl 77% vs 59%).
Trotz dieser Schwierigkeiten konnte die Viruslast bei der Mehrheit der Behandelten durch die LA-ART auf <200 Kopien/ml gesenkt werden. Zu Woche 24 waren 97% vs 99% supprimiert, zu Woche 48 98% vs 99% (Abb. 1). Eine Resistenzentwicklung bei Therapieversagen wurde nur vereinzelt festgestellt.
Abb. 1 Ergebnis Projekt „Ward 86“ zu Woche 48
LATITUDE
Mittlerweile liegen auch Daten aus
kontrollierten Studien vor. In der LATITUDE Studie wurden in den USA und
Puerto Rico 453 PWH (14% IVDU, 30% Alkoholabusus, 9% Wohnungslos) mit
„Adhärenz-Barrieren“ und einer Virämie >200 Kopien/ml eingeschlossen.
In der ersten Phase wurde eine optimierte orale Therapie eingesetzt und
intensiv (inklusive Einsatz finanzieller Anreize) an der Adhärenz
gearbeitet. 306 Personen, die eine Viruslast <200 Kopien erreichten,
wurden auf CAB + RPV- LA einmal pro Monat umgestellt oder oral
weiterbehandelt (Abb. 2).
Abb. 2 Studie LATITUDE. Studiendesign
Der primäre Endpunkt war virologisches Versagen (2xViruslast >200 Kopien) oder Abbruch. Das LA-Regime war deutlich überlegen. Nur halb so viele PWH unter der LA-ART hatten diesen „schlechten“ Endpunkt erreicht (20% vs 40%) oder anders gesagt bei 80% war die LA-Therapie erfolgreich, die orale ART nur bei 60%. Am größten war die Differenz beim virologischen Versagen (7% vs 28%) (Abb. 3). Bei 2/5 Personen konnten im Resistenztest INSTI-RAMs nachgewiesen werden, 4/5 konnten erfolgreich oral weiterbehandelt werden. Wichtigster Risikofaktor für virologisches Versagen war Übergewicht.
Die Verträglichkeit war gut. Nur 4 Personen
(3%) brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab, obwohl 60% über
Irritationen an der Injektionsstelle klagten. 95% der Teilnehmenden
bevorzugten die LA-ART.
Abb. 3 Studie LATITUDE CAB+RPV LA vs SOC. Ergebnis zu Woche 48.
IMPALA
Die IMPALA Studie ist eine offene Studie mit
ähnlichem Design, die in Uganda, Kenia und Südafrika durchgeführt wurde.
Zielgruppe waren PWH , die unter aktueller ART oder in den letzten zwei
Jahren eine Viruslast>1000 Kopien/ml hatten, über vier Wochen nicht
mehr zur Behandlung kamen oder mehr als drei Monate nach HIV-Diagnose
nicht zur Therapie erschienen. 746 Personen wurden zunächst mit
Dolutegravir+2NRTI behandelt und 540, die über drei Monate eine
Viruslast <200 Kopien/ml erreichten, wurden daraufhin 1:1 entweder
oral weiterbehandelt oder auf CAB+RPV-LA alle acht Wochen umgestellt
(Abb.4)
Abb. 4 Studie IMPALA. Studiendesign
98% der Injektionen wurden zum richtigen
Zeitpunkt appliziert. Den primären Endpunkt, eine Viruslast <50
Kopien/ml zu Woche 48, erreichten 91% vs 89% der PWH , was einen
gleichwertigen virologischen Effekt zeigt. (Abb. 5). Eine
intermittierend hohe Viruslast >1000 Kopien/ml wurden in der
LA-Gruppe seltener registriert (7/268 vs 18/269). Ein virologisches
Versagen (zweimal aufeinanderfolgend >200 Kopien/ml) hatten fünf
Personen (2%), 4/5 mit INSTI- und NRTI-RAMs. Unter oraler Therapie gab
es keine Resistenzentwicklung. 93% der Teilnehmenden bevorzugten die
parenterale ART und beurteilten die Lebensqualität als signifikant
besser.
Abb. 5 Studie IMPALA. Ergebnis zu Woche 48.. 98% der injektionen wurden im vorgesehenen Zeitraum gegeben.
SUPLA
In der kleinen taiwanesischen Studie SUPLA wurden PWH mit „suboptimaler Virussupression“ (Viruslast >200 Kopien/ml) unter ART entweder oral weiterbehandelt oder auf CAB+RPV LA umgestellt. 61 PWH wurden eingeschlossen. Die initiale Viruslast lag im Schnitt bei 35.000 Kopien/ml, 60% hatten Substanz-Abusus, 14% waren IVDU.
45 Teilnehmende erreichten Woche 24. Mehr PWH unter LA-ART hatten zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast <200 Kopien/ml (88% vs 55%) und auch <50 Kopien/ml (76% vs 40%).
Mehr Daten bitte!
Trotz dieser guten Ergebnisse der vorliegenden Studien, sind Daten aus einer kontrollierten Phase-III-Studie mit ausreichender Teilnehmerzahl erforderlich. Dazu läuft aktuell die CROWN Studie, in der Menschen mit Adhärenzproblemen und Viruslasten von 1000 – 100.000 Kopien /ml zu Baseline in einer 3:1 Randomisierung auf entweder CAB + RPV LA oder einer einmal täglichen oralen ART behandelt werden. Primärer Endpunkt ist die Viruslast zu Woche 24 unter LA-ART im Vergleich zur oralen ART. Die Studienergebnisse sind in Kürze zu erwarten.
Offene Fragen
Was sagen uns die vorliegenden Daten? Sie belegen – wenig überraschend - die virologische Wirksamkeit der LA-ART auch bei Virämie. Spannender ist die Frage, welchen Einfluss die PWH-Charakteristika und die Betreuung auf das Ergebnis haben. Entscheidend ist bei der LA-ART - wie bei der oralen ART - die Adhärenz. Im Projekt „Ward 86“ sowie in der Studie LATITUDE gelang es bei einer Personengruppe mit großen Problemen mehr als 90% der vorgesehenen Spritzen zu verabreichen. Dahinter steht allerdings ein großer Einsatz: finanzieller Anreiz, längere Öffnungszeiten, Transporthilfen, häufiger digitaler Kontakt, Snacks usw..
Die Adhärenzprobleme der afrikanischen PWH in der Studie IMPALA waren vermutlich andere als die der amerikanischen Patient*innen. Die Studie ist noch nicht voll publiziert, aber es scheint keine besonders intensive Adhärenz-Förderung in der Studie gegeben zu haben, abgesehen von der üblichen intensiven Betreuung im Rahmen einer Studie.
Neue Studie: CROWN
In der Studie CROWN, an der auch einige deutsche Zentren teilnehmen, ist eine über das übliche Maß hinausgehende Motivierung nicht vorgesehen. Es wird sich zeigen, ob die LA-ART unter „Normalbedingungen“ funktioniert und ob das Angebot die PWH mit Adhärenzproblemen überzeugen kann.
In unserem Zentrum in Köln, das an der CROWN Studie teilnimmt, konnten fünf Personen mit passenden Einschlusskriterien letztendlich wegen fortgesetzter Abwesenheit nicht eingeschlossen werden.
Es stellt sich somit die Frage, ob die Therapieoption wirklich alle und vor allem die Bedürftigsten erreichen kann und wie weit man mit der Motivation gehen will und kann.
Auch darf nicht vergessen werden, dass im Falle eines Versagens der LA -ART mit CAB + RPV LA breite Resistenzen gegen NNRTI und INSTI auftreten können, welche die zukünftigen Therapieoptionen deutlich einschränken. Allerdings zeigte sich in den bisherigen Studien, dass eine Salvage Therapie in den meisten Fällen möglich ist.
Empfehlungen
Auch wenn die Daten von CROWN noch nicht vorliegen, so haben BHIVA, IAS-US und DHHS bereits eine vorsichtige Empfehlung für den Einsatz von CAB + RPV LA in den Fällen ausgesprochen, in denen eine orale ART nicht möglich ist, keine Hepatitis B und keine Resistenzen gegen CAB oder RPV vorliegen (Tab. 1).
Tab. 1 Empfehlungen verschiedener Fachgesellschaften zum Einsatz von CAB+RPV LA bei Virämie
Fazit
Eine abschließende Bewertung des Einsatzes von CAB + RPV LA bei Menschen mit suboptimaler Adhärenz und nachweisbarer Viruslast ist zum jetzigen Zeitpunkt schwierig. Wenn keine andere Option zur Verfügung steht, ist es möglich, ja sogar notwendig, CAB + RPV LA einzusetzen, um Leid, Therapieversagen und Krankheitsfortschritt abzuwenden. Dabei sollte bedacht werden, dass es sich um einen off Label Einsatz handelt. Man sollte auf jeden Fall auf die Möglichkeit eines Therapieversagens mit Resistenzentwicklung hinweisen. Vor einem breiteren Einsatz sollten die Daten aus der CROWN Studie abgewartet werden.
Abb. 6 Studiendesign CROWN
Literatur
Monica Gandhi, Matthew Hickey, Elizabeth Imbert, et al. Demonstration Project of Long-Acting Antiretroviral Therapy in a Diverse Population of People With HIV. Ann Intern Med.2023;176:969-974. [Epub 4 July 2023]. doi:10.7326/M23-0788
Spinelli MA, Heise MJ, Gistand N, et al. HIV Viral Suppression With Use of Long-Acting Antiretroviral Therapy in People With and Without Initial Viremia. JAMA. 2025;333(16):1451–1453. doi:10.1001/jama.2025.0109
Aadia I. Rana, M.D.,Lu Zheng, Ph.D., Jose Castillo-Mancilla, M.D., Yajing Bao, M.S., Sara Sieczkarski, Ph.D., Kristina M. Brooks, Pharm.D., Jordan E. Lake, M.D., +29 , for the ACTG A5359 LATITUDE Trial Team Cabotegravir plus Rilpivirine for Persons with HIV and Adherence Challenges. N Engl J Med 2026;394:858-871, DOI: 10.1056/NEJMoa2508228
F.V. Cresswell, Long-acting cabotegravir and rilpivirine in adults with suboptimal HIV control in sub-Saharan Africa: the IMPALA trial 48-week results, IAS 2025, 6781
Diese Seite weiter empfehlen