26. Welt-AIDS-Konferenz in Rio De Janeiro, Brasilien
Neue ART- und PrEP-Optionen
Die drastische Kürzung der Hilfsgelder von UNAIDS und PEPFAR hat ebenso drastische Folgen. 25% weniger Geld heißt 8.000 gestrichene Stellen im südlichen Afrika, 1714 geschlossene Einrichtungen, 113 vorzeitig beendete Studien, 40% weniger PrEP usw.. Gemäß dem Motto des Kongresses „Rethink.Rebuild.Rise“ wurden aber nicht nur die Wunden geleckt, sondern auch Strategien zur Lösung des Problems diskutiert. Winnie Byanyima, Direktorin von UNAIDS, fasste treffend zusammen: „Die Ära der zuverlässigen internationalen Unterstützung ist vorbei, viele Länder können die Lücke nicht füllen“. Als Konsequenz forderte Byanyima Schuldenerlasse für arme Länder, damit die Regierungen dort in zukunftsrelevante Bereiche wie Gesundheit und Bildung investieren können.
Eine Tablette pro Woche
Abb. 1a und 1b Studie ISLEND. ISL/LEN vs BIC/F/TAF. Virologisches Ergebnis (a) und Adhärenz (b) zu Woche 48.
Vor der Zulassung stehen zwei neue duale Kombinationen: Islatravir/Lenacapavir (ISL/LEN) 2 mg/300 mg sowie Islatravir+Ulonivirin (ISL/ULO) 2mg / 200 mg, jeweils eine Tablette, die nur einmal pro Woche eingenommen werden muss.
Islatravir/Lenacapavir. Die Fixkombination ISL/LEN wurde in den Phase-3-Studien ISLEND-1 und -2 (n=607 / 626) bei stabil supprimierten PWH gegen BIC/F/TAF geprüft. In ISLEND-1 waren die Teilnehmenden mit BIC/F/TAF, in ISLEND-2 mit jedwelcher ART vorbehandelt. Nach Randomisierung wurde auf ISL/LEN umgestellt oder weiterbehandelt. Nach 48 Wochen zeigte sich eine ebenbürtige virologische Wirksamkeit (Viruslast <50 Kopien/ml: 93% vs 92%) (Abb. 1a).
Die Adhärenz bei der einmal wöchentlichen ART war ebenfalls gut (99% vs 96%). Über 90% ihrer Medikamente nahmen 98% bei der wöchentlichen Gabe ISL/LEN ein und 89% bei der täglichen Gabe BIC/F/TAF (Abb. 1b). Die Verträglichkeit und der Gewichtsverlauf waren vergleichbar ebenfalls der Gewichtsverlauf. Die häufigsten Nebenwirkungen der neuen Kombination waren Übelkeit 3% und Kopfschmerz 3%. Ein Patient mit Asthma und einer früheren Medikamentenallergie entwickelte ein Exanthem. Ein nicht geimpfter PWH brach die Studie wegen einer akuten Hepatitis B ab (Rockstroh J et al, OAB1406LB; Colson A et al, OAX1106LB).
Islatravir/Ulonivirin. In einer Phase-2b-Studie (n=157) wurden unter BIC/F/TAF supprimierte PWH auf ISL+ULO einmal pro Woche umgestellt oder mit BIC/F/TAF weiterbehandelt. Nach 24 Wochen lag die Viruslast unter ISL/ULO weiterhin unter der Nachweisgrenze. In der BIC/F/TAF-Gruppe betrug die Viruslast bei 1,3% >50 K/ml, aber bei keinem über >200 K/ml. Die neue Kombination wird in der Phase-3-Studie SYMPHORIA weiter im Switch-Setting geprüft (Luetkemeyer A et al., OAB1405LB).
ART Firstline
Abb. 2 Studie VOGUE: BIC/F/TAF vs DTG/3TC als Firsline. Ergebnis Woche 48 nach Viruslast und CD4-Zahl zu Baseline.
Zu den am häufigsten eingesetzten Firstline-Regimen gehören derzeit die STR Bictegravir/F/TAF (BIC/F/TAF) und Dolutegravir/Lamivudin (DTG / 3TC). In der Studie VOGUE wurden die Tripletherapie und das duale Regime als Firstline direkt miteinander verglichen. Es nahmen 509 therapienaive PWH teil. 47% der Teilnehmenden hatten eine Viruslast >100.000 Kopien/ml und 16% eine CD4-Zahl <200/µl.
Zu Woche 48 lag die Viruslast bei 89% vs 92% unter der Nachweisgrenze. Bei einer Viruslast >100.000 K/ml waren es 85% vs 89%, bei einer Viruslast <100.000 K/ml waren es 93% vs 94%. Damit war das duale Regime auch bei hoher Viruslast und fortgeschrittenem Immundefekt gleichwertig (Abb.2) . Die Absenkung der Viruslast unter die Nachweisgrenze innerhalb von vier Wochen erreichten in beiden Gruppen gleich viele Personen. Auch die Häufigkeit eines Abbruchs wegen virologischem Versagen war in beiden Gruppen (jeweils sieben Personen) vergleichbar. Es konnte keine Resistenzmutation nachgewiesen werden. Selbst die insgesamt sehr gute Verträglichkeit war vergleichbar ebenso die Gewichtzunahme (+3,6 kg vs +4,0 kg, >10% KG 19% vs 21%). Man darf gespannt sein, welche Unterschiede die miteinander konkurrierenden Hersteller in der Studie herausarbeiten.
Langwirksame ART
IMPALA. Im Rahmen dieser Studie wurden im südlichen Afrika PWH mit Adhärenzproblemen zunächst mit DTG+2NRTI behandelt. 540/746 Personen, deren Viruslast mehr als drei Monate <200 Kopien/ml lag, wurden entweder oral weiterbehandelt oder auf Cabotegravir+Rilpivirin (CAB+RPV)-LA Q2M umgestellt. Beide Strategien waren im Hinblick auf den virologischen Effekt gleichwertig. Eine Viruslast <50 Kopien/ml zu Woche 48 erreichten 91% vs 89% der PHW. 98% der Injektionen wurden zum richtigen Zeitpunkt appliziert. Gelegentliche Anstiege der Viruslast auf >1000 Kopien/ml gab es in der LA-Gruppe seltener (7 vs 18 Personen). Im Hinblick auf die Resistenzentwicklung erwies sich die orale ART als stabiler. Hier gab es keine Resistenzmutationen im Vergleich zu 4/5 mit INSTI- und NRTI-RAMs in der LA-Gruppe (Cresswell RV et al., OAS0105LBP)
LATA. Im Rahmen der afrikanischen Studie LATA wurden supprimierte Jugendliche (n=476, 12-19 Jahre) auf CAB+RPV-LA umgestellt oder oral weiterbehandelt. In der LA-Gruppe kam es bei 1% der Teilnehmenden zum virologischen Reboud, unter der oralen Therapie bei 6%. 1/2 Personen mit viralem Rebound in der LA-Gruppe entwickelte eine Resistenz gegen CAB und RPV. Die zweite Person wurde zu Woche 4 auf ein DTG-basiertes Regime umgestellt. Es resultierte keine Resistenz. Sieben Personen brachen die Therapie ab, eine wegen Rebound >200 Kopien/ml, zwei Personen wegen allergischen Reaktionen. Die Rate von ISR lag wie bei Erwachsenen bei rund 90% (Bwakura Dangarembizi M et al., OAX1105LB).
Abb. 3 Studie Optii-DOR. Gewichtsverlauf bei Männern und Frauen
ART und Gewicht
Ungewollte Gewichtszunahme ist ein wichtiges Problem bei der ART. In der prospektiven Studie Opti-DOR wurden therapienaive afrikanische PWH (n=600) mit einem BMI >25 kg/m² entweder mit Doravirin, Lamivudin und TAF oder Dolutegravir und F/TAF behandelt. Zu Woche 48 hatten die Teilnehmenden unter dem Doravirin-basierten Regime signifikant weniger Gewicht zugenommen (+3 kg vs +5 kg), wobei Frauen besonders profitierten. Der virologische Effekt insgesamt war vergleichbar. Die Viruslast lag bei jeweils 90% unter der Nachweisgrenze. In der NNRTI-Gruppe wurden jedoch mehr Therapieversagen mit Resistenzmutationen dokumentiert (7 vs 0). Alle Betroffenen hatten den in Afrika dominierenden HIV-Subtyp C, der schlechter auf NNRTI anspricht (Woods J et al., OAB3406LB).
Zukunft bNABs
Abb. 4 Studie LEN+TAB+ZAB. Verlauf bei zwei Personen mit virologischem Versagen
Zu den laufenden Studien mit breit neutralisierenden Antikörpern wurde das Ergebnis der Kombination Lenacapavir (LEN) + Teropavimab (TAB) + Zinlirvimab (ZAB) zu Woche 104 präsentiert. Die Teilnehmenden waren zu Beginn alle supprimiert und voll empfindlich auf beide Antikörper. Der Kapsid-Inhibitor Lenacapavir wurde zweimal jährlich subkutan, die Antikörper ebenfalls zweimal jährlich als Infusion verabreicht. Bei zwei Patienten kam es zwischen Woche 52 und 104 (n=41) zum Therapieversagen. In beiden Fällen lagen die Medikamentenspiegel im erwarteten Bereich, beide Personen entwickelten eine Resistenz auf alle drei Komponenten der ART und konnten mit BIC/F/TAF erfolgreich behandelt werden (Abb. 4). Die Kombination geht jetzt mit den Studien DAYBREAK in de letzte Phase der Entwicklung.
PrEP
Zur PräExpositionsProphylaxe stehen bereits
viele Optionen zur Verfügung – noch mehr sind in der Pipeline. Wirksam
sind in der Regel alle, wenn sie korrekt angewandt werden. Bei
afrikanischen Frauen ist mit Lenacapavir ein Durchbruch gelungen. Auch
die neuen 52-Wochen-Daten belegen weiterhin den guten präventiven
Effekt. In OLE, der offenen Verlängerung der Studien PURPOSE 1 und 2
(n=7.178 +5.295), kam es bei den afrikanischen Frauen zu keiner weiteren
HIV-Infektion. In OLE-PURPOSE 2 bei MSM wurde eine Infektion bei einer
Person mit ausreichendem Medikamentenspiegel beobachtet. Die Adhärenz
war mit 96% bei den Frauen und 92% der MSM in den 52 Wochen (entspricht 2
Injektionen) weiterhin gut (Kiwanuka N et al., OAC2802; Losso M et
al., OAC2806LB).
© Marcia Meoreia
Als neue PreP-Option wird derzeit Alimatravir (MK-8527) in den laufenden Studien EXPrESSIVE bei afrikanischen Frauen und bei MSM geprüft. Das NRTTI muss nur einmal pro Monat als Tablette eingenommen werden. Die Wirkung setzt bereits nach einer Stunde ein. Der Hersteller MSD/Merck möchte den Zugang auch Ländern mit wenig Ressourcen möglichst rasch ermöglichen. Dazu hat das Unternehmen freiwillig bereits sieben Generika-Herstellern die Lizenz zur Produktion gegeben, Produktionsstätten geplant und mit der Community Strategien zur Implementierung entwickelt.
Auch die anderen Unternehmen blicken nach vorne. Gilead Sciences hat in den USA die Zulassung für Lencapavir 300 mg oral einmal täglich beantrag und entwickelt eine einmal jährliche Gabe von Lenacapavir. ViiV Healthcare arbeitet an Cabotegravir-LA einmal alle vier Monate. Der Versuch einer PrEP mit bNABs ist leider gescheitert. In der Studie CAPRISA 012c erhielten über 1000 afrikanische Frauen alle sechs Monate die beiden bNABs CAP256V2LS and VRC07-523LS oder Placebo. Die nABS hatten keinen präventiven Effekt bN. Der Grund: 95% of übertragenen Viren waren gegen CAP256V2LS und 81% gegen VRC07-523LS resistent. Die Studie fand in einer Zeit statt, in der mehrere wirksame PrEP-Optionen zur Verfügung standen, was zu entsprechenden Diskussionen geführt hat (Mahomed S et al., OAX1104LB).
Heilung
Keine internationale Aids-Konferenz ohne einen
neuen Fall von Heilung. In diesevm Jahr gab es sogar zwei: Der „Kansas
Patient“ und der „Essen Patient“. Der 21-jährige „Kansas Patient“ ist
nach einer allogenen Stammzelltransplantation eines Spenders mit CCR5
delta32/delta32-Mutation 14 Monate nach Absetzen der ART immer noch
HIV-frei (El Atrouni W et al., OAA1506LB). Auch der „Essen Patient“, der
ebenfalls Knochenmark mit CCR5 delta32/delta32-Mutation erhalten hatte,
aber einen gemischt-tropes HI-Virus und eine HBV-Infektion aufwies, ist
weiterhin 12 Monate ohne ART HIV-frei. Zur Reaktivierung der Hepatitis B
kam es 25 Tage nach Absetzen der ART, die Therapie mit Entecavir wurde
4,8 Monate später bei einer HBV DNA von 15 × 106 IU/ml eingeleitet
(Elsner C et al., OAA1505).
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