Jana Butzmann, Magdeburg, für das Autorenteam
Staphylococcus aureus-Bakteriämie
SNAP – Eine innovative Studie
Die Behandlung einer Staphylococcus aureus-Bakteriämie (SAB) ist aufgrund des heterogenen Krankheitsbildes sowie der unterschiedlichen Resistenzlage des Erregers komplex und international unterschiedlich. Die Gewinnung evidenzbasierter Daten durch randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) ist aufwendig und das Erreichen einer ausreichend großen Stichprobengröße entsprechend schwierig.
SNAP-Studie
Die internationale, multizentrische Staphylococcus aureus-Network-Adaptive-Platform (SNAP)-Studie hat ein innovatives Studiendesign. SNAP ist eine randomisierte, pragmatisch in den klinischen Alltag eingebettete, multifaktorielle und adaptive Plattformstudie nach dem REMAP-Prinzip. Ein übergeordnetes Master-Studienprotokoll wird durch interventionsspezifische Anhänge erweitert.
Mehrere Forschungsfragen werden parallel untersucht, wobei Anpassungen der Interventionen während der laufenden Studie möglich sind. In verschiedenen „Domänen“ werden Fragen zur Basisantibiotikatherapie, Kombinationstherapie, Oralisierung und zum Einsatz von bildgebenden Verfahren untersucht. Ein Studienteilnehmer kann in mehrere Domänen gleichzeitig randomisiert werden. Das Resistenzprofil der Erreger wird ebenfalls berücksichtigt. In der Antibiotic Backbone-Domäne wird zwischen (1) Penicillin- und Methicillin-sensiblem S. aureus (PSSA), (2) Penicillin-resistentem und Methicillin-sensiblem S. aureus (MSSA) sowie (3) Methicillin-resistentem S. aureus (MRSA) unterschieden.
Fortlaufend werden neue Domänen entwickelt, um weitere Aspekte der Therapie zu untersuchen. Beispielsweise wird in Deutschland eine Domäne zur Kombinationstherapie mit Fosfomycin konzipiert, um die Behandlung von Patienten mit komplizierter SAB zu verbessern.
Ein- und Ausschluss
Abb. 1 SNAP Studienzentren in Deutschland
Rekrutiert werden können hospitalisierte Patientinnen und Patienten innerhalb von 72 Stunden nach Abnahme der ersten positiven Blutkultur. Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehören polymikrobielle Bakteriämie oder eine palliative Behandlungssituation, bei der keine Antibiotikatherapie mehr gewünscht ist. In der EU werden aktuell nur nicht-schwangere Personen ab 18 Jahren rekrutiert, während außerhalb der EU auch Kinder und Schwangere eingeschlossen werden.
Eine Besonderheit der SNAP-Studie ist der Verzicht auf eine vorab festgelegte Stichprobengröße. Sobald jeweils 500 Studienteilnehmer Tag 90 erreicht haben, werden Zwischenanalysen durchgeführt. Wenn die vorab domänenspezifisch festgelegten Abbruchregeln erfüllt sind, wird die Domäne geschlossen und ausgewertet. Andernfalls wird die Rekrutierung fortgesetzt. Die statistische Auswertung erfolgt mittels eines hierarchischen bayesschen logistischen Regressionsmodell.
Leitung
Geleitet wird die SNAP-Studie von
Wissenschaftlern der University of Melbourne und der University of
Newcastle in Australien. Mittlerweile nehmen weltweit 14 Länder aktiv an
der Studie teil. Die Koordination der EU-Länder erfolgt durch das
Universitair Medish Centrum Utrecht (Niederlande) und Ecraid (Europena
Clinical Research Alliance on Infectious Diseases), wobei jedes EU-Land
über einen eigenen Nationalen Koordinator verfügt. In Deutschland hat
die Universitätsmedizin Magdeburg diese Funktion übernommen. Seit März
2025 konnten bereits 15 der insgesamt 19 deutschen Studienzentren
aktiviert werden (Abb. 1).
In Deutschland wird SNAP
durch das Ministerium für Wissenschaft, Energie, Klimaschutz und Umwelt
des Landes Sachsen-Anhalt sowie durch das Netzwerk Universitätsmedizin
(Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt) gefördert.
Seit Februar 2022 wurden weltweit über 6.000 Studienteilnehmer in die Plattformstudie rekrutiert. Diese Zahl übertrifft alle, jemals in eine randomisierte kontrollierte Studie zur SAB rekrutierten, Patienten. Die ersten Ergebnisse für erwachsene Studienteilnehmer (≥ 18 Jahre) wurden nun veröffentlicht (Abb. 2).
Abb. 2 Studiendesign SNAP-Studie
Therapie bei MSSA
Während in Nordamerika häufiger Cefazolin zur Behandlung der SAB eingesetzt wird, ist es in Europa oft Flucloxacillin. Gegen Cefazolin bestehen theoretische Bedenken aufgrund des in-vitro zu beobachtenden „Cefazolin-Inokulum-Effekt“, bei dem Cefazolin bei hoher Bakterienlast durch Beta-Laktamasen inaktiviert wird. Die klinische Bedeutung des Effekts war bisher unklar und ein Vergleich der beiden Medikamente mittels RCT fehlte.
Vom 17.02.2022 bis zum 21.06.2024 wurden 1.757 Studienteilnehmer mit Penicillin-resistentem MSSA in die Antibiotic Backbone-Domäne rekrutiert. Mittels einfacher Randomisation wurden die Teilnehmer der Therapie mit Cefazolin (671 Teilnehmer) oder Flucloxacillin bzw. Cloxacillin (670 Teilnehmer) zugeordnet. Die empfohlene Dosierung betrug für Cefazolin 3-4 x 2 g i.v. tgl. und für Flucloxacillin 4-6 x 2 g i.v. tgl. (Cloxacillin 6 x 2 g i.v. tgl.). Bei eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Dosierung adaptiert. Als Mindesttherapiedauer wurden 14 Tage bei unkomplizierter Bakteriämie und 28-42 Tage bei komplizierter Bakteriämie empfohlen. Außer der Zuordnung der Basisantibiotikatherapie mit Cefazolin bzw. (Flu)Cloxacillin erfolgte die Behandlung der SAB nach Ermessen der behandelnden Ärzte.
Untersucht wurden u.a. die 90-Tage-Gesamtmortalität sowie das Auftreten eines akuten Nierenversagens (AKI), definiert als absoluter Kreatininanstieg von ≥ 26,5 µmol/L (0,3 mg/dL) innerhalb von 5 Tagen oder relativer Anstieg von ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert innerhalb der ersten 14 Tage. In der Cefazolingruppe verstarben 15 % innerhalb von 90 Tagen und in der (Flu)Cloxacillingruppe 17 %. Die adjustierte Odds Ratio (aOR) betrug 0,81 (95 %-Konfidenzintervall (KI) 0,59-1,12), was einer a posteriori-Wahrscheinlichkeit für Nichtunterlegenheit von Cefazolin von 99,2 % und für Überlegenheit von 89,9 % entspricht. In der Cefazolingruppe trat seltener ein AKI auf als in der (Flu)Cloxacillingruppe (14 % vs. 20 %; aOR 0,67; 95 %-KI 0,50-0,89; Wahrscheinlichkeit der Überlegenheit 99,7 %). Insgesamt war die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer schwerwiegenden unerwünschten Reaktion (SAR) bei Cefazolintherapie niedriger (aOR 0,41; 95 %-KI 0,21-0,77).
Die Untersuchung der Bakterienisolate auf das Vorliegen eines Cefazolin-Inokulum-Effekts steht noch aus. In der Subgruppen-Analyse von Patienten mit Endokarditis (hohe Bakterienlast erwartet) zeigte sich jedoch ein ähnlicher Behandlungseffekt wie in der Gesamtpopulation. Insgesamt empfahlen die Autoren, eine Cefazolin-Therapie bevorzugt einzusetzen.
Therapie bei PSSA
Erste SNAP-Ergebnisse (https://www.snaptrial.com.au/)
In den letzten Jahren wurde eine Zunahme der Penicillin-sensiblen S. aureus (PSSA) auf bis zu 25 % aller klinischen S. aureus-Isolate beobachtet. Benzylpenicillin hat aufgrund einer niedrigeren Minimalen Hemmkonzentration (MHK) sowie günstigerem Nebenwirkungsprofil einige Vorteile gegenüber Flucloxacillin. Dennoch werden penicillinasefeste Anti-Staphylokokken-Penicilline (z.B. Flucloxacillin) in den Leitlinien auch für die Behandlung von PSSA empfohlen. Dies liegt darin begründet, dass S. aureus-Isolate, die nur geringe Mengen Penicillinase produzieren, bei der Bestimmung der Penicillinresistenz fehlklassifiziert werden können.
Vom 17.02.2022 bis zum 21.06.2024 wurden 281 Studienteilnehmer in die PSSA-Antibiotic Backbone-Domäne rekrutiert. Die Penicillinempfindlichkeit wurde mit Agardiffusionstest oder PCR bestätigt. Mittels einfacher Randomisierung wurden die Teilnehmer einer Behandlung mit Benzylpenicillin (156 Teilnehmer) oder Flucloxacillin bzw. Cloxacillin (125 Teilnehmer) zugeordnet. Die empfohlene Dosierung betrug für Benzylpenicillin 4 x 4 Mio. IE bis 6 x 3 Mio. IE i.v. tgl. und für Flucloxacillin 4-6 x 2 g i.v. tgl. (Cloxacillin 6 x 2 g i.v. tgl.). Bei eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Dosierung adaptiert. Die Therapiedauer war analog der oben genannten Empfehlung.
Aufgrund von Sicherheitsbedenken (gehäuftes Auftreten von AKI im Flucloxacillin-Arm) wurde die PSSA-Antibiotic Backbone-Domäne vor Erreichen einer statistischen Signifikanz für Nichtunterlegenheit geschlossen. Die 90-Tage-Gesamtmortalität betrug 14 % in der Benzylpenicillingruppe und 21 % in der (Flu)Cloxacillingruppe (aOR 0,67; 95 %-KI 0,35-1,28). Die a posteriori-Wahrscheinlichkeit für Nichtunterlegenheit von Benzylpenicillin beträgt 96,1 % und für Überlegenheit 88,9 %. In der (Flu)Cloxacillingruppe kam es mit 22 % doppelt so häufig zu einem akuten Nierenversagen wie in der Benzylpenicillingruppe (11 %; aOR 0,5; 95 %-KI 0,26-0,94).
Trotz der frühzeitigen Beendigung der Studie deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die Behandlung der PSSA-Bakteriämie mit Penicillin sicher ist. Für eine Therapieempfehlung als Erstlinientherapie wäre es jedoch wünschenswert, Daten zum direkten Vergleich von Cefazolin und Penicillin zur Verfügung zu haben.
Fazit
Die ersten Ergebnisse der SNAP-Plattformstudie werden die Behandlung der SAB verändern. Sie zeigen auch, dass die globale Zusammenarbeit in Plattform-Studien innerhalb kurzer Zeit evidenzbasierte Daten generieren kann.
Bei Bakteriämien mit PSSA und MSSA zeigte sich, dass für die Behandlung mit (Flu)Cloxacillin im Vergleich mit Benzylpenicillin bzw. Cefazolin ein höheres Risiko für das Auftreten von SARs, insbesondere von akuten Nierenschäden, besteht. Diese Ergebnisse werden von der zeitgleich in Frankreich durchgeführten CloCeBa-Studie unterstützt. Eine Bevorzugung von Cefazolin gegenüber Flucloxacillin in der Erstlinientherapie bei MSSA wird sicher in die Leitlinien eingehen.
(1) https://www.snaptrial.com.au/
(2) Staphylococcus aureus Network Adaptive Platform (SNAP) Trial Group. Cefazolin for Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Bacteremia. N Engl J Med. 2026 Jun 18;394(23):2329-2339. doi: 10.1056/NEJMoa2506905. PMID: 42308484; PMCID: PMC7619232.
(3) Staphylococcus aureus Network Adaptive Platform (SNAP) Trial Group. Benzylpenicillin versus flucloxacillin or cloxacillin for the treatment of penicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteraemia (SNAP): an international, multicentre, open-label, non-inferiority randomised controlled trial. Lancet. 2026 Jul 11;408(10550):141-152. doi: 10.1016/S0140-6736(26)00761-0. Epub 2026 Jun 17. Erratum in: Lancet. 2026 Jul 11;408(10550):124. doi: 10.1016/S0140-6736(26)01340-1. PMID: 42309115.
(4) Burdet C, Saïdani N, Dupieux C, Lemaignen A, Canouï E, Surgers L, Vareil MO, Lefort A, Lepeule R, Peiffer-Smadja N, Charmillon A, Le Moing V, Boutoille D, Tolsma V, Abgrall S, Wolff M, Tattevin P, Esposito-Farèse M, Vandenesch F, Duval X, Tubiana S, Lescure FX; CloCeBa Study Group. Cloxacillin versus cefazolin for meticillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteraemia (CloCeBa): a prospective, open-label, multicentre, non-inferiority, randomised clinical trial. Lancet. 2025 Nov 15; 406(10517): 2349-2359. doi: 10.1016/S0140-6736(25) 01624-1. Epub 2025 Oct 17. PMID: 41115439.
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