Fettleber/MASLD

23. Januar 2025

Unterschiedliche Pathogenese der metabolisch bedingten Fettleber

Neue Erkenntnisse zur Heterogenität der metabolischen Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD) haben Potential, Vorhersage von Folgen und Behandlung zu verbessern.Das Autorenkollektiv um Professor Norbert Stefan aus Tübingen beschreibt ein heterogenes Spektrum von Ursachen in der Entstehung der MASLD. Durch Untersuchung von Serum-Metabolom bei 1154 Personen mit per Biopsie nachgewiesener MASLD und anhand eines hierarchischen Clustering-Algorithmus konnten drei metabolische Subtypen (A: 47 %; B: 27 %; C: 26 %) identifiziert werden, die eine unterschiedliches Risiko für kardiometabolische Erkrankungen aufweisen.

Einfach formuliert gibt es drei Hauptpathomechanismen, die sich unterscheiden:

MASLD mit Dominanz einer hepatischen genetischen Komponente
MASLD mit Dominanz einer metabolischen Komponente im Zusammenhang mit hepatischer De-novo-Lipogenese (Neuentstehung von Lipiden)
MASLD mit Dominanz einer metabolischen Komponente im Zusammenhang mit Dysfunktion des Fettgewebes

Bei Patienten mit Subtyp A war das 10-Jahres-Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen -geschätzt mit dem Framingham-Risiko-Score- am geringsten. Auch Serum-Triglyceride, Cholesterin, VLDL (very low density lipoprotein), small dense LDL und Rest-Lipoprotein-Cholesterin waren beim Subtyp A niedriger als bei den Subtypen B und C. Keine Unterschiede hingegen gab es bei der Insulinresistenz und dem HbA1c-Wert.

Ob die unterschiedlichen MASLD-Typen Einfluss auf das Ansprechen auf neue MASLD-Therapeutika haben, ist noch unklar. Aktuell wird z.B. der Nutzen von GLP-1-Rezeptoragonisten und Inkretin-Co-Agonisten bei MASH und Fibrose Grad 2/3 geprüft. Diese Präparate wirken vor allem über eine Reduktion der Körperfettmasse. Der Schilddrüsenhormon-ß-Rezeptoragonist Resmetirom wurde in den USA bereits zur Therapie der MASH und Fibrose Grad 2/3 zugelassen und hat keinen Einfluss auf die Körperfettmasse. Das Präparat Lanifibranor, ein Agonist an allen drei Isoformen des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR), PPARα, PPARδ und PPARγ, ist ebenfalls effektiv zur Therapie der MASH und Fibrose Grad 2/3, allerdings über eine Zunahme der stoffwechselgesunden Unterhautfettmasse.

MASLD, metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH) und MASLD-assoziierte Leberfibrose erhöhen das Risiko für Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom. MASLD, MASH und Leberfibrose fördern auch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-2-Diabetes, chronische Nierenleiden und extrahepatische Krebsarten.

Norbert Stefan, Hannele Yki-Järvinen, Brent A Neuschwander-Tetri.
Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: heterogeneous pathomechanisms and effectiveness of metabolism-based treatment.
The Lancet Diabetes & Endocrinology, Published Online December 13, 2024, https://doi.org/10.1016/S2213-8587(24)00318-8